Synthesis and evaluation of the antifungal activity of aromatic hydrazones

Abstract

Acylhydrazones have been studied since 1850, they are important compounds for drug design due to their extensive biological activity. The compounds were synthesized by a nucleophilic addition reaction to the carbonyl group; six derivatives were obtained using 2,4-dinitrophenylhydrazine (2,4-DNPH) and ketones: fluorenone, benzophenone and substituted benzophenones; Good yields have been obtained in all cases, the best percentage corresponds to compound (7), with 67% and the lowest to compound (10) with a yield of 29%. Principles number two and five of green chemistry were applied during the development of the synthesis. In addition, the production methodology used was a modification of the procedure described in the knowledge base. The substituted benzophenones were obtained by oxidation of the respective alcohols, so that it was obtained benzophenones and fluoenone; In this method, sodium hypochlorite is used as an oxidation agent and tetrabutyl ammonium bromide as a phase transfer medium in an aqueous medium. The molecules were characterized by proton nuclear magnetic resonance (¹H-NMR) and attenuated total reflectance infrared spectroscopy (IR-ATR) among other spectroscopic techniques. Biological activity was evaluated by using the Kirby-Bauer method, in order to determine the sensitivity of an organism to antibiotics or antifungals. The results show that the substituted hydrazones (9 and 10) presented a higher inhibitory activity against Candida albicans and Aspergillus niger compared to 1% cycloheximide, but considerably less effective than ketoconazole compounds used as control.

Keywords

Aspergillus niger, Candida albicans, substituted benzhydrols, substituted benzophenones, hydrazine

Author Biography

Boris Ezequiel de la Cruz Argüello

Nací en Santa Tecla- El Salvador, el 30 de enero de 1992, estudie desde 1° grado hasta bachillerato en la escuela católica Alberto Masferrer de la cual me gradué en 2008, ingrese a la carrera de licenciatura en Ciencias Químicas de la Universidad de El Salvador en el año 2011, egresando en el año 2017, en los próximos años realice mi trabajo de graduación al lado de mis asesores, M.Sc Bessy Gálvez y Ph.D Guillermo Díaz, en 2019 tuve la oportunidad de presentar mi investigación en el I congreso de Ciencias Exactas y Naturales organizado por la Universidad Nacional de Costa Rica.

Graduado de licenciado en Ciencias Químicas en el año 2021 y desde ese mismo año soy docente en la licenciatura en Química y Farmacia de la Universidad Salvadoreña Alberto Masferrer, desde donde deseo continuar realizando investigaciones científicas.

Bessy Evelyn Gálvez Cardoza

Graduada de Licenciatura en Química de la Universidad de El Salvador en septiembre de 2004, inicia su carrera docente en el Escuela de Química de la Facultad de Ciencias Naturales y Matemática en febrero de 2005, Culminó su Maestría académica en Química en la Universidad de Costa Rica en 2014. Ha trabajado en síntesis orgánica y en Bioquímica desde 2012, además de otros cargos administrativos como miembro de Junta Directiva 2013-2015 de la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas, Jefe de Posgrado de la misma Facultad.

Guillermo Díaz Crespín

Licenciado en Ciencias Químicas en la Universidad de El Salvador, El Salvador; Máster y Doctor en Química por la Universidad de La Laguna, Tenerife, España. Contratado como Profesor Universitario en la Universidad de El Salvador. Director de trabajos de investigación en las áreas de Productos Naturales, Síntesis Orgánica y Macromolecular.

Amy Elieth Morán Rodríguez

Química-Farmacéutica de profesión, de la Universidad de El Salvador (2004), con optativa en Microbiología Aplicada. Con un Máster en Investigación y Uso Racional de Medicamentos de la Universidad de Valencia, España en 2008, y un Máster en Gerencia de Programas Sanitarios en Inocuidad de Alimentos, de la Universidad para la Cooperación Internacional, Costa Rica en 2015. Ha trabajado desde 2003 en el Centro de Investigación y Desarrollo en Salud (CENSALUD) de la Universidad de El Salvador (UES), en el área de microbiología aplicada al control de calidad de alimentos y aguas, y desde hace 5 años con microorganismos que presentan resistencia antimicrobiana y posibles alternativas para contrarrestarlas (extractos de plantas, productos alimenticios probióticos, entre otros). Además de ser Docente del Curso de Microbiología de Alimentos durante 2 años en la Licenciatura de Salud Ambiental de la Facultad de Medicina.

References

• M. Anton, N. Siret, T. Haljasorg, J. Jaak, “One-Pot Synthesis of Protected Benzylhydrazines from Acetals”, Org Prep Proced Int, Vol. 50, no. 4, pp. 416–423, 2018, doi: doi.org/10.1080/00304948.2018.1468983 DOI: https://doi.org/10.1080/00304948.2018.1468983
• H.R. Sachin, J.C. Ashlesha, K.F. Neeraj, F. Shivkanya, “Synthesis and in vitro antimycobacterial potential of novel hydrazones of eugenol”, Arab. J. Chem., Vol. 13, no. 2, pp. 4495–4504, 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2019.09.004 DOI: https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2019.09.004
• B. Kumar, M. Kumari, R. Ranjana, N. Singh, “A Review on Biological Activities of Hydrazone Derivatives”, Int. J. Pharm. Clin. Res, Vol. 8, no. 3, pp. 162–166, 2016. Disponible en: http://impactfactor.org/PDF/IJPCR/8/IJPCR,Vol8,Issue3,Article2.pdf
• M. Vogel, A. Büldt, U. Karst, ”Hydrazine reagents as derivatizing agents in environmental analysis – a critical review”, Fresenius J Anal Chem, Vol. 366, pp. 781–791, 2000, doi: https://doi.org/10.1007/s002160051572 DOI: https://doi.org/10.1007/s002160051572
• N. P. Belskaya, W. Dehaen, V.A. Bakulev, “Synthesis and properties of hydrazones bearing amide, thioamide and amidine functions” Arkivoc Vol. 10, no. i, pp. 275-332, 2010. doi: https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0011.108 DOI: https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0011.108
• G. Verma, A. Marella, M. Shaquiquzzaman, M. Akhtar M, M.R. Ali, “A review exploring biological activities of hydrazones”, J Pharm Bioallied Sci., Vol. 6, no. 2, pp. 69-80, 2014. doi: 10.4103/0975-7406.129170 DOI: https://doi.org/10.4103/0975-7406.129170
• E. V. Zahínos. F.J.G. Barros FJG, ” Capacidad coordinante de ligandos derivados de 2-tiazolina e hidrazona frente a iones metálicos de transición” Universidad de Extremadura, España, 2007. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/oaites?codigo=1262
• E.T. Kool, D.H. Park, P. Crisalli, ”Fast Hydrazone Reactants: Electronic and Acid/Base Effects Strongly Influence Rate at Biological pH”, J. Am. Chem. Soc., Vol. 135, no. 47, pp. 17663−17666, 2013. doi: https://doi.org/10.1021/ja407407h DOI: https://doi.org/10.1021/ja407407h
• D. Larsen, A.M. Kietrys, S.A. Clark, H.S. Park, A. Ekebergh, E.T. Kool, “Exceptionally rapid oxime and hydrazone formation promoted by catalytic amine buffers with low toxicity” Chem. Sci. Vol. 9, pp. 5252-5259, 2018.doi: https://doi.org/10.1039/C8SC01082J DOI: https://doi.org/10.1039/C8SC01082J
• D.L. Muñoz, D.P. Cardona, A. Cardona, L.M. Carrillo, W. Quiñones, F. Echeverri, “Efecto de hidrazonas sobre amastigotes intracelulares de Leishmania panamensis y una proteasa de cisteína parasitaria” Vitae[online], Vol. 13, no. 2, pp. 5–12, 2006. [02-2022. Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-40042006000200001&lng=es&nrm=iso
• S. Kauthale, S. Tekale, M. Damale, J. Sangshetti, R. Pawar, “Synthesis, antioxidant, antifungal, molecular docking and ADMET studies of some thiazolyl hydrazones”, Bioorg Med Chem Lett., Vol. 27, no. 16, pp. 3891–3896, 2017. doi: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.06.043 DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.06.043
• E.B. Lindgren, M.A. de Brito, T.R.A. Vasconcelos, M.O. de Moraes, R.C. Montenegro, J.D. Yoneda, “Synthesis and anticancer activity of (E)-2-benzothiazole hydrazones”, Eur. J. Med. Chem., Vol. 86, pp. 12-16, 2014. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.08.039 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.08.039
• Y.M.S.A. Al-Kahraman, M. Yasinzai, G.S. Singh, “Evaluation of some classical hydrazones of ketones and 1, 2-diketones as antileishmanial, antibacterial and antifungal agents”, Arch. Pharm. Res., Vol.35, pp. 1009–1013, 2012. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-012-0608-7 DOI: https://doi.org/10.1007/s12272-012-0608-7
• B. Kandpal, J. Meshram, I. Mohanram, A. Shaikh, “Evaluation of newly synthesized quinazolinone derivatives of hydrazones as potent anti-inflammatory and antibacterial agents”, Med Chem Res., Vol. 24, no. 4, pp. 1419–1426, 2015. doi: https://doi.org/10.1007/s00044-014-1226-3 DOI: https://doi.org/10.1007/s00044-014-1226-3
• O. Pouralimardan, A.C. Chamayou, C. Janiak, H. Hosseini-Monfared, “Hydrazone Schiff base-manganese (II) complexes: Synthesis, crystal structure and catalytic reactivity”, Inorganica Chim. Acta., Vol. 360, no. 5, pp. 1599–1608, 2007. doi: https://doi.org/10.1016/j.ica.2006.08.056 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ica.2006.08.056
• F.V. Bagrov, “Synthesis and structure of N′-(2-phenylaminobenzoyl) hydrazones of aromatic aldehydes, ketones, and α-dicarbonyl compounds” Russ. J. Electrochem., Vol. 36, no. 6, pp. 854–857, 2000. https://doi.org/10.1007/BF02757444 DOI: https://doi.org/10.1007/BF02757444
• A. G. Tyrkov, M.A. Abdel’rakhim, L.T. Sukhenko, O.V. Degtyarev, “Synthesis and Antifungal Activity of Substituted Nitrotetrazole-5-Carbaldehyde Hydrazones”, Pharm. Chem. J., Vol. 47, no. 11, pp. 589–592, 2014. doi: https://doi.org/10.1007/s11094-014-1013-y DOI: https://doi.org/10.1007/s11094-014-1013-y
• Field LD, Li HL, Magill AM. 2020. Organic structures from spectra. John Wiley & Sons Inc, USA
• J.J. Rojas, A.M. García, A.J. López, “Evaluación de dos metodologías para determinar la actividad antimicrobiana de plantas medicinales”, B Latinoam Caribe Pl., Vol. 4, no. 2, pp. 28–32, 2005. [02-2022] Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=85640204
• M. Bernal, M. Guzmán, “El antibiograma de discos. Normalización de la técnica de Kirby-Bauer”, Biomédica, Vol. 4, no. 3–4, pp. 112–121, 1984. doi: https://doi.org/10.7705/biomedica.v4i3-4.1891 DOI: https://doi.org/10.7705/biomedica.v4i3-4.1891
• CLSI, “M44 Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeast; Approved Guideline”, Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2009.